É natural pensarmos que uma terapia preservadora de órgão pode estar relacionada a piores desfechos oncológicos, no entanto, o melhor entendimento da história natural da doença e o aprimoramento na avaliação diagnóstica tem permitido essa abordagem em diversas neoplasias com resultados equivalentes à terapia radical em muitos casos.

Na urologia, no passado, pacientes com diagnóstico de nódulo renal eram submetidos a nefrectomia radical e ,atualmente, temos na literatura dados sólidos da segurança oncológica da nefrectomia parcial, além do benefício na preservação da função renal e redução da morbidade cardiovascular relacionado a cirurgia preservadora.

Um outro exemplo bastante inserido na nossa prática clínica é o carcinoma urotelial de bexiga.  Trata-se de um tumor altamente redicivante com taxa de recorrência de cerca de 30 a 50% e com alto risco de progressão (1). Optamos por um tratamento focal (ressecção transuretral apenas da área visivelmente doente) para casos selecionados (tumores não músculo invasivos), reservando o tratamento radical apenas para pacientes que progredirem ou recidivarem, preservando assim a qualidade de vida  em grande parcela da população.

Em relação ao câncer de próstata esse tema fica ainda mais intrigante, pois o diagnóstico tem sido cada vez mais precoce e, na literatura atual, temos dados sólidos mostrando que o tratamento radical não deve ser oferecido como primeira opção de tratamento para todos os pacientes com diagnóstico de câncer de próstata. Estudos prospectivos e randomizados, com seguimento de longo prazo tem questionado o benefício oncológico do tratamento radical em grande parte dos pacientes com CaP localizado e demonstraram importante impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes (PROTECT trial, PIVOT trial e SPCG-4 trial) (2-4).

Com isso, na prática clínica diária temos vivenciado um novo desafio. Como devemos tratar os pacientes, que possuem uma doença localizada, de baixo volume que não aceitam os riscos inerentes aos tratamentos radicais (PRR ou RDT) e ao mesmo tempo não aceitam o fato de conviver passivamente, sem nenhum tratamento ativo, sabendo que tem um câncer próstata.

A terapia focal parece preencher esse espaço com o objetivo de oferecer uma alternativa intermediária com resultado oncológico satisfatório e menor impacto na qualidade de vida do paciente (5).

Sim, sabemos que a TF é uma abordagem extremamente nova e que os dados ainda são imaturos. Até o momento não dispomos de nenhum estudo prospectivo e randomizado comparando a TF com terapias radicais, no entanto, já dispomos de dados sólidos que confirmam sua segurança e eficácia oncológica em curto seguimento (5 anos).

A adoção de novas tecnologias deve ser sempre analisada de forma cuidadosa, pois está sempre relacionada a mitos, conflitos de interesses e pressões mercadológicas, como ocorreu com a cirurgia robótica. Em seu início vivenciamos uma grande pressão de marketing para adoção da tecnologia e ao mesmo tempo uma grande pressão dos “consagrados cirurgiões convencionais” falando contra a tecnologia focados da reserva de mercado. Se fossemos esperar um estudo prospectivo e randomizado para incorporar esta modalidade de tratamento teríamos que oferecer este tratamento apenas após 2016 (6), e com isso muitos pacientes teriam sido privados do benefício desta tecnologia.

Os estudos mais relevantes que suportam a aplicação da TF são recentes e ainda insuficientes para recomentar este tratamento como primeira linha para todos os casos, no entanto, há dados robustos que suportam a segurança e eficácia na indicação para casos selecionados de pacientes que recusam a vigilância ativa ou o tratamento radical.

Os principais fatores que impactam no sucesso da TF são:

•  Qualidade da avaliação diagnóstica
• Tecnologia e tipo de energia utilizada
• Critério de inclusão restrito e seguimento protocolar
• Orientação detalhada dos pacientes em relação aos resultados

Cada um desses itens serão abordados de forma individual e detalhada.

2-) Qualidade da avaliação diagnóstica

Para realizar um tratamento focal eficaz é preciso identificar de forma precisa a lesão índex e afastar, com segurança, a presença de doença clinicamente significativa em áreas que não serão tratadas.

A RNM tem alcançado cada vez mais espaço no manejo do paciente com câncer de próstata. Estudos recentes têm demonstrado uma acurácia de aproximadamente 90% no diagnóstico de doença clinicamente significativa (7).

Sua principal limitação é o valor preditivo negativo, que como demonstrado no estudo PROMIS, há uma “não identificação” de cerca de 11% dos tumores clinicamente significativos (7). Esse número está diretamente relacionado com a taxa de falha da TF, como vai ser demonstrado a seguir.

Outro avanço importante no diagnóstico é o PET ressonância com PSMA. Este trata-se de um exame extremamente novo, ainda com bastante restrição de disponibilidade. Estudo recente demonstrou acurácia de 98%, significativamente superior a RNM isolada (8). Podendo assim ser mais uma ferramenta para ser utilizada e otimizar os resultados da TF.

Figura 1: Figura de cima: RNM com equipamento 3T sem lesão suspeita para CAP clinicamente significativo. Na figura de baixo ao realizarmos o PSMA, identificamos uma área hipermetabólica que após biopsiada identificou um CAP ISUP 2.

A biópsia de fusão, já está bem estabelecida e amplamente utilizada. Está relacionada a menor taxa de “Gleason upgrading” (9) e  também uma maior detecção de doença clinicamente significativa (10).

Em nosso programa de terapia focal do Hospital Albert Einstein, para realização da terapia focal é mandatório o paciente possuir uma RNM de qualidade e uma biópsia de fusão com patologia confiável. Em caso de dúvida recomendamos ao paciente repetir os exames para avaliar os critérios de inclusão.

A falha na avaliação está diretamente relacionada com falha do tratamento, com identificação de doença clinicamente significativa fora da área previamente tratada durante o seguimento.

2-) Tecnologia e tipo de energia utilizada

Os dados da literatura relacionados a ablação prostática são bastante heterogêneos. Para entender melhor os resultados é de fundamental importância identificar o tipo de energia utilizada (HIFU, LASER, CRIO, ect), o tipo de ablação realizado (ablação total, hemi-ablação , ablação ou ablação super-focal) e tipo de tecnologia utilizada (com ou sem: controle robótico, controle de imagem em tempo real, fusão de imagem elástica, etc). Estes fatores relacionam-se diretamente com o sucesso oncológico e com o perfil de toxicidade do tratamento.

O  Focal One® é o equipamento mais moderno para realização do HIFU, é um dispositivo médico robotizado, destinado ao tratamento do câncer localizado da próstata em decorrência de seus “ultrassons focalizados de alta intensidade” ou “High Intensity Focused Ultrasound”, ou simplesmente “HIFU (11). O tratamento com HIFU é não-invasivo, não ionizante e  não possui efeitos cumulativos a longo prazo, permitindo que seja repetido, considerando este fato uma vantagem sobre outras terapias ablativas (12).

As imagens provenientes do transdutor de ultrassom endoretal possibilitam o escaneamento do volume prostático, proporcionando assim, o planejamento do tratamento. Com essas imagens e com as imagens da ressonância magnética nuclear e biópsia, ainda é possível realizar a fusão das imagens para uma localização mais precisa, auxiliando o urologista no planejamento do tratamento focal a ser realizado. Ou seja, o tratamento é totalmente individualizado para cada paciente (13).

A energia ultrassônica produzida pelo HIFU  é absorvida pelo tecido alvo e é convertida em calor. O efeito térmico leva a dano tecidual irreversível por meio da necrose coagulativa; que é o mecanismo primário para a destruição de células tumorais na terapia com HIFU (14). As estruturas adjacentes, como o reto, o esfíncter externo e os feixes neurovasculares, são poupadas de dano pelo gradiente de temperatura entre o tecido tratado e a região circundante (15).

O exame de controle intraoperatório com contraste  de hexafluoreto de enxofre (Sonovue®) permite verificar a área  de cavitação e avascularização produzida (Figura 3). O objetivo desta intervenção é verificar áreas não tratadas adequadamente que podem ser reabordadas novamente durante o mesmo tratamento (16).

O tratamento é seguro e eficaz e aprovado pela ANVISA e FDA e está relacionado a melhora na qualidade de vida dos pacientes com câncer de próstata.

3-) Critério de inclusão restrito e seguimento protocolar

A ablação da próstata está recomendada no guideline da NCCN como primeira linha de tratamento para casos selecionados de pacientes com recorrência local pós radioterapia. Nesses casos é mandatório ter a recorrência documentada por biópsia e casos selecionados (doenças de baixo volume e unilaterais) a ablação parcial pode ser realizada. A ressecção transuretral da próstata deve ser sempre realizada para  com o objetivo de reduzir a quantidade de energia utilizada e com isso reduzir a taxa de retenção urinária e morbidade inerente ao tratamento (13). Diferentes séries descreveram melhores resultados funcionais e de qualidade de vida quando a RTU está associada à HIFU (17-19).

Atualmente os guidelines da AUA e EAU ainda não preconizam a TF como primeira linha de tratamento do CAP localizado. Sugerimos seguir os critérios de indicações propostos pelo Consenso de Delphis (6) com o objetivo de evitar ou retardar o tratamento radical para pacientes com doença unilateral de baixo risco ( com alto volume ou que não aceintem a vigilância ativa) ou de risco intermediário ISUP 2 que não desejam ser submetidos a cirurgia ou radioterapia.

Assim como na vigilância ativa, tratamentos conservadores exigem um seguimento mais “complexo” e o paciente e o médico devem estar motivados a fazer um acompanhamento mais de perto. O protocolo de seguimento sugerido segue o proposto pelo Consenso de Delphis (6).

O protocolo ideal de seguimento ainda é controverso. Sugerimos que todos os  pacientes devam ser submetidos a uma biópsia de controle (idealmente biópsia com fusão) no intervalo de 6 a 12 meses pós tratamento para confirmação do sucesso. Após isso os pacientes serão acompanhados com PSA semestral por 2 anos e após, PSA anual. Em nosso serviço, apesar de ainda ser controverso, utilizamos os critérios de PHOENIX (PSA nadir + 2ng/ml) para decidir por nova investigação com RNMmp e re-biópsia. A falta de uma definição universal de falha bioquímica leva a desafios na interpretação da eficácia oncológica(20).

Figura 2: RNM 4 meses após o tratamento de hemi-ablação com HIFU, demonstrando área de fibrose no local tratado.

4-) Orientação detalhada dos pacientes em relação aos resultados

A escolha da modalidade de tratamento do paciente com câncer de próstata deve ser individualizada e baseada nas características do paciente e do tumor. O objetivo do tratamento é atingir a TRIFECTA, ter o melhor resultado oncológico possível com preservação funcional (continência e potência) sem complicações.

Na terapia ablativa, quanto mais conservador for, pior será o resultado oncológico, no entanto melhor será a o resultado funcional e menor a morbidade. É considerado terapia focal os tratamentos que preservam pelo menos metade da glândula (hemi-ablação).

As terapias ablativas de glândula total estão sendo cada vez menos utilizadas, pois apresenta morbidade similar a uma prostatectomia robótica no entanto com pior resultado oncológico.

Em nosso serviço reservamos a terapia ablativa para casos quem a TF é possível de ser realizada, com o objetivo de manter um resultado oncológico favorável (mesmo que um pouco pior que a terapia radical) e garantir o sucesso funcional.

• Resultados oncológicos:

Importante destacar neste tópico que os estudos não apresentam ainda seguimento de longo prazo. Em serie prospectiva multicêntrica publicada em 2018 por Ahmed et al demonstrou taxa de sobrevivência livre de doença, sobrevida câncer específica e sobrevida global de 88% , 98% e 100% em 5 anos, respectivamente. Dados da literatura sugerem uma taxa de necessidade de tratamento de resgate de 10 a 25%.

O único estudo fase 3 de terapia focal, comparou a taxa de progressão e necessidade de tratamento de pacientes submetidos a terapia focal com VTP versus vigilância ativa. Demonstrante importante redução do número de pacientes com progressão no braço de VTP. Este estudo é bastante controverso pois trata-se de uma população de doença de baixo risco e, provavelmente, sem benefício oncológico a longo prazo.

Uma questão sempre levantada é em relação a margem de tratamento. Um estudo recentemente publicado que comparou a lesão índice identificada pela RNM com a patologia final concluiu que se tratarmos com uma margem de 0,9 cm conseguimos contemplar praticamente 100% da lesão índex.

• Resultados funcionais

A taxa de continência e potência sexual na terapia focal é bastante animadora, em revisão recente publicada por nosso grupo mostrou uma taxa de continência e de preservação de potência superior a 90%, sendo que em algumas series com até 100%  (22).

O resultado funcional está diretamente relacionado com a técnica de tratamento aplicada. Com a preservação de uma distância de segurança 6 mm da muscula do esfíncter, com a utilização do HIFU Focal One, é possível assegurar uma taxa de continência de aproximadamente 100%. À medida que o tratamento inclua áreas mais próximas, o resultado de continência piora proporcionalmente.

Estudo recente, retrospectivo comparou os resultados da terapia focal (Crioterapia e HIFU) com prostatectomia radical robótica. Os resultados funcionais foram significativamente superiores na TF  (23).

• Morbidade

O perfil de complicações está diretamente relacionado a extensão do tratamento. A principal complicação encontrada em séries recentes que utilizaram tecnologias de ultima geração foi a retenção urinária, que pode acontecer em até 13% dos casos (22).

Por isso recomenda-se realizar a ressecção transuretral da próstata (RTU) em todos os pacientes com próstata com tamanho maior que 50 gramas ou pacientes com próstata mentor mas com sintomas urinários moderados ou severos. A RTU pode ser realizada 4 semanas antes do procedimento ou no mesmo dia do HIFU.

Considerações finais e conclusões

A terapia focal é uma excelente alternativa de tratamento para casos selecionados de pacientes com câncer localizado.

Os dados ainda não possuem seguimento a longo prazo. Deve ser indicada como primeira linha de tratamento em pacientes com recorrência local  pós radioterapia e como alternativa terapêutica para casos selecionados de pacientes com câncer de próstata localizado. A TF possuem dados sólidos de segurança e eficácia. Aparentemente possui resultado oncológico um pouco inferior a terapia radical, no entanto apresenta significativa redução de morbidade e aumento no sucesso na preservação funcional.

Para poder compreender os dados da literatura de forma correta é de fundamental importância saber o tipo de energia, tipo de tecnologia e o tipo de ablação empregado. O perfil de controle de energia e segurança é bastante heterogêneo.

A chave do sucesso é a seleção rigorosa dos candidatos e uma avaliação cuidadosa com exames radiológicos e patologia de confiança. A equipe assistencial e o paciente devem estar motivados a realizar um monitoramento efetivo.

A terapia focal já esta pronta para ser recomendada na prática clínica para casos selecionados de pacientes que não desejam ou que possuam algum impedimento para realização da terapia padrão proposta.

Figura 3 Procedimento do HIFU. A) Fusão de imagem e planejamento do tratamento. B) Área tratada após contraste.